瑞尔黑变病（Riehl’s melanosis）是一种皮肤的色素性病变，受损皮肤主要表现为褐色或者是蓝灰色色素沉着，与多种因素有关。它最早由Riehl于1917年在第一次世界大战期间报道，随着战争的结束，这种病例也在明显的减少，因此也被称之为“战时黑变病”（war melanosis）.本文对瑞尔黑变病的病因、发病机制、临床表现等方面进行综述，阐述人们对瑞尔黑变病的认识现状。

瑞尔黑变病的确切病因目前仍然不清楚。早期人们发现，随着第一次世界大战的结束，这种病也随之消失，而在第二次世界大战期间又有了新的流行，似乎和战争期间人们的生活状况有一定的关系,Riehl本人认为与战争中的某些食物有关^[1]。近来的研究观察认为可能与以下因素有关：

（1）长期使用含煤焦油类染料成分的化妆品。在日本，面部的瑞尔黑变病特别常见。 Tetsuro Sugm 的一项研究显示，用化妆品中通常所含的四种致敏物对临床表现类似瑞尔黑变病的患者进行斑贴试验，结果煤焦油组的阳性率最高（81.6%），在煤焦油组，又以亮色淀红R的阳性率最高（57.9%）^[2].而在1976年以前亮色淀红R广泛应用于胭脂和口红当中^[1]。随着含亮色淀红R的化妆品退出日本市场，含有染料的化妆品的斑贴试验阳性率明显下降（由1975年的80%降至1976年的31.6%）,而且对亮色淀红R敏感的患者在每天使用不含亮色淀红R的化妆品后，脸上的色素沉着逐渐褪去，他们其中的一些患者甚至完全痊愈^[2]。由此可见，亮色淀红R可能与瑞尔黑变病有着一定的联系。

（2）营养不良。部分患者维生素A、维生素C、维生素D、烟酸等低于正常值^{[3] [4]}。

（3）长期的阳光照射。瑞尔黑变病的色素沉着多发生于前额，颧骨区域，耳后，颈两侧以及其他阳光暴露部位^[5]。在报道的病例中，部分患者有长期受日晒的病史^[6][7]。由此推测瑞尔黑变病的发生可能与阳光照射有关，但也有试验指出，仅29.8%的使用含煤焦油成分化妆品的患者光斑贴试验阳性^[2]，阳光照射与瑞尔黑变病的联系有待于进一步研究。

（4）其它因素:国内有学者报道一例并发于肺结核的瑞尔黑变病患者经过抗结核治疗后，肺部结核病灶完全吸收，同时瑞尔黑变病也痊愈^[8]，故认为结核有可能在该病的发生中起一定的作用，但需要进一步研究。另外精神因素似乎也在该病的发生中起到一定的作用，国内有报道一例因其女溺水身亡而抑郁不畅，进而出现瑞尔黑变病的病例^[9]。

目前对于瑞尔黑变病的确切发病机制仍然不清楚。1940年以后普遍认为，瑞尔黑变病是继发于接触性皮炎的。多项研究也提示：在瑞尔黑变病中，普遍存在着对化妆品和多种香料的迟发型超敏反应^[10]，因此有人提出了色素性化妆品性皮炎（pigmented cosmetic dermatitis）或者色素性接触性皮炎（pigmented contact dermatitis）的概念^[1]，并且日本大多数皮肤学家认为这两个概念等同于瑞尔黑变病^[2]。

一项对瑞尔黑变病的光学显微镜和电子显微镜研究发现：在瑞尔黑变病中，一方面表皮的黑素细胞含有丰富的前黑素小体、发达的高尔基器和颗粒内质网；另一方面，角质细胞之间的间隙较正常的要宽而且角质细胞所含的黑素小体也较正常的要少。看起来似乎是黑素小体由黑素细胞向角质细胞的转运过程被干扰了，从而黑素小体不可避免的掉入了真皮^[11]。

至于黑素小体掉入真皮途径是什么或者色素沉着是如何发生的，以下的一些研究发现也许可以部分的解释。首先，Mishima (1967)发现在真皮和表皮的无髓鞘神经纤维的斯旺细胞中含有丰富的黑素小体，由此提示神经成分有可能吞噬黑素小体^{[12]张力丝-桥粒复合体，也没有前黑素小体或者Langerhans颗粒，但富含吞饮小泡，而且在它周围紧贴着一些胞外的黑素小体。这些发现提示这种细胞可能是一种巨噬细胞，这种巨噬细胞也许可以吞噬黑素小体，并可以载着黑素小体穿过基底膜到达真皮层[11]。}。神经成分也许在瑞尔黑变病的色素失禁中起到一定的作用。另一方面，在表皮中发现了一种很古怪的多树突的色素细胞，这种细胞既不含有

在分子生物学方面，有人证实由Phenyazonaphthol (PAN)作为过敏原在褐色豚鼠的皮肤上产生的色素沉着与过敏反应中产生的一种特殊的黑素生成因子有关^[13]。在信号转导方面，PAN过敏所导致的黑素生成由过敏反应中生成的一种可溶性的因子活化了黑素细胞内的蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)所介导^[14]。这种可溶性的因子称之为PAN诱导的黑素生成刺激因子（PAN-induced melanogenic stimulating factor ,PIMSF）^[15]。通过十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳（SDS-PAGE）技术研究发现PIMSF的分子量大约为7.9kDa，与鼠的生长相关癌基因a（growth related oncogene a，GROa）相似，纯化的PIMSF与抗-GROa抗体能发生交叉反应，而且在细胞功能上两者是平行的，从而提示纯化的PIMSF与GRO家族可能有着密切的联系^[16]。已有报道指出，GROa在培养的人角质形成细胞中表达，而且在暴露于UVB或者经过IL-1a处理后其表达增强^[17][18]。许多证据表明，角质形成细胞生成GRO的初始阶段伴随着IL-1a的级联激活，包括角质形成细胞受体1^[18][19]。因此，过敏所导致的表皮内的GRO的产生可能是IL-1a所触发的。

瑞尔黑变病多发生于中年女性，也可以累及男性。特征性皮损表现为面颈部褐色到黑色的网状色素沉着^[20]。多发生于颞部、颊部、、鼻部和颈两侧部^[21]，口周与下颌常不受累，不累及粘膜。临床上可分为三个期：炎症期：患处轻度潮红、肿胀，少许糠秕样脱屑，可有瘙痒及灼热感。色素沉着期：随着炎症的消褪，出现色素沉着。初期常局限在毛孔周围，成网点状，以后可融合成片，部分患者可进入萎缩期。出现与色素沉着部位相一致的皮肤轻度的凹陷性萎缩^[2]。伴随症状可有头晕、乏力、耳鸣、听力下降、食欲减退等非特异症状^[22]。

明显的色素失禁和真皮乳头层噬黑素细胞^[22]。早期有表皮基底层液化变性，晚期表皮趋向正常，炎症浸润消失^[23]。

目前该病没有特效的治疗方法。治疗的首要原则为去除病因以及对症治疗。

（1）一般治疗

主要包括脱离可疑接触物，避免日光照射^[24]。

（2）药物治疗

可口服维生素A,维生素C。在炎症期可口服皮质类固醇激素以控制炎症^[3]。在色素沉着期，可外用脱色剂如3%过氧化氢1.5%-4%的氢醌霜等，也可外用皮质类固醇^[23]。

（3）中医中药治疗

本病属中医“黧黑斑”范畴，认为多系湿困脾土，肝肾不足所致^[4]。治疗上多采取健脾益气，调和阴阳。据文献报道许多方剂在治疗本病中发挥了很好的疗效。如补肝益气汤^[4]，血府逐瘀汤^[9]，醒脾逐霾汤^[25]等。其中有作者报道醒脾逐霾汤治疗瑞尔黑变病患者110例，有80例痊愈，23例好转，7例无效，总有效率93%^[25]。也有作者报道采用针灸方法治疗本病取得良好效果^[26]。